Ricerca

La prima mutazione patogena del DNA mitocondriale umano è stata identificata nel 1988. In meno di 15 anni, la ricerca sulle malattie mitocondriali ha avuto uno sviluppo molto rapido ed in continua evoluzione. Sono state descritte a tutt'oggi più di 100 mutazioni patogene del DNA mitocondriale. Il completamento del progetto genoma umano è stato inoltre di grande aiuto nella identificazione di mutazioni di geni nucleari che causano malattie mitocondriali.
Durante questi anni, i ricercatori "di base" e ricercatori "clinici" si sono uniti a formare una vera e propria "task-force" per chiarire molti aspetti ancora oscuri della biologia e della patologia dei mitocondri. In Europa si è costituito il consorzio MitEURO, che raggruppa 51 laboratori di ricerca, tra cui il nostro, provenienti da diverse discipline, per chiarire i meccanismi molecolari, cellulari e fisiopatologici delle malattie mitocondriali con lo scopo di identificare terapie efficaci (www.miteuro.org).

I nostri programmi di ricerca principali sono:

• Studi sulla patogenesi molecolare di malattie della catena respiratoria
  
• Caratterizzazione di geni nucleari responsabili di malattie mitocondriali
  
• Caratterizzazione di geni responsabili di danni strutturali del mtDNA
  
• Epidemiologia e screening sistematico delle malattie della catena respiratoria
  

Grazie ad una intensa attività di ricerca, il nostro Centro ha identificato numerose patologie caratterizzate dalla instabilità del DNA mitocondriale prodotta da mutazioni in geni nucleari specifici. Queste malattie si caratterizzano per la presenza di una miopatia con ptosi palpebrale ed oftalmoplegia esterna progressiva (PEO), causata dall'accumulo di delezioni multiple del DNA mitoocndriale. Grazie ad una collaborazione Europea nell'ambito di MitEuro, sono stati identificati tre geni malattia responsabili di questa patologia. Il nostro Centro ha inoltre identificato mutazioni in Surf1, il gene responsabile della sindrome di Leigh, una grave patologia neurodegenerativa dell'infanzia, associata al difetto specifico di citocromo c ossidasi (o complesso IV della catena respiratoria). Uno sviluppo interessante di questa ricerca è stata la creazione di un modello animale di deficit di Surf1 che servirà per capire il meccanismo patogenetico e le possibili terapie per questa grave malattia infantile.
Altri studi hanno lo scopo di identificare e caratterizzare nuovi geni nucleari responsabili di diverse patologie mitocondriali pediatriche.Recentemente il nostro centro ha identificato il gene ETHE1, quale responsabile di una grave malattia metabolica infantile, l’encefalopatia etilmalonica (EE, OMIM 602473), che colpisce il cervello, il tratto gastrointestinale e i piccoli vasi sanguigni. I sintomi si accompagnano all’accumulo nell’organismo di acido etilmalonico e ad una ridotta attività nei muscoli di citocromo c ossidasi, un enzima coinvolto nella produzione di energia. La malattia si trasmette con modalità recessiva: occorre cioè che entrambi i genitori siano portatori del gene difettoso per trasmettere la malattia con una probabilità del 25% per ciascun figlio. Alterazioni del gene ETHE1 sono state trovate in più di 27 pazienti analizzati. L’utilizzo di strumenti bioinformatici, che paragonano l’accensione di ciascun gene candidato con quella di geni per le proteine mitocondriali già note, ci ha permesso di individuare il gene responsabile partendo da più di 130 geni presenti nella regione del cromosoma indagato. Ulteriori studi sono in corso per la caratterizzazione funzionale della proteina codificata dal gene ETHE1 attraverso l’uso di tecniche di proteomica e la creazione di modelli animali. Nell’ambito di uno studio sistematico di geni codificanti fattori coinvolti nella replicazione del DNA mitocondriale abbiamo identificato mutazioni del gene POLG1 in pazienti affetti da Sindrome di Alper, una grave malattia degenerativa che colpisce i bambini ed i giovani adulti. La ricerca sta proseguendo con la valutazione degli effetti biochimici e molecolari delle mutazioni.
Siamo inoltre impegnati a sviluppare test molecolari rapidi ed efficienti per identificare mutazioni patogene, mediante l'uso di apparecchiature ad alta tecnologia che permettono l'automazione delle procedure, la riduzione degli errori diagnostici e l'abbattimento dei costi.
I risultati che ci aspettiamo da questi progetti sono importanti sia per diagnosticare meglio le malattie mitocondriali ed offrire un migliore servizio ai pazienti e alle loro famiglie, sia per avanzare nelle conoscenze scientifiche su queste patologie. A loro volta, queste informazioni sono importanti per la consulenza genetica, la diagnosi prenatale e la possibilità di studiare strategie terapeutiche.